Abstract:

Regulation of hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis reactivity plays an important role in the development of stress-related psychiatric disorders. FK506 binding protein 5 (FKBP5) modulates HPA axis reactivity via glucocorticoid receptor (GR; NR3C1) sensitivity and signaling. The T allele of the single nucleotide polymorphism, FKBP5 rs1360780 (C/T), is associated with higher FKBP5 induction by glucocorticoids. In the present study, we performed the dexamethasone/corticotropin releasing hormone (DEX/CRH) test and quantitative real-time PCR analysis of peripheral blood mononuclear cell (PBMC) cDNA samples in 174 and 278 non-clinical individuals, respectively. We found increased suppression of the stress hormone (cortisol) response to the DEX/CRH test (P=0.0016) in aged (>50 years) individuals carrying the T allele compared with aged non-T allele carriers. T carriers showed significant age-related changes in GR and FKBP5 mRNA expression levels in PBMCs (P=0.0013 and P=0.00048, respectively). Our results indicate that FKBP5 rs1360780 regulates HPA axis reactivity and expression levels of GR and FKBP5 in PBMCs in an age-dependent manner. Because these phenotypes of aged T carriers are similar to endophenotypes of people with post-traumatic stress disorder, our findings may be useful for determining the molecular mechanisms, treatment, and preventive strategies for this disease.

日本語要旨:

FKBP5 (FK506 binding protein5)は、ストレスホルモン(コルチゾール)分泌を調節するシャペロン分子であり、その遺伝子FKBP5の一塩基多型rs1360780 (C/T)のマイナーアリルTは、心的外傷後ストレス障害(PTSD)のリスクを高めるとされる。本研究は、一般成人(健常者)を対象として、この遺伝子多型と視床下部ー下垂体ー副腎系(HPA系)によるストレス応答との関連をデキサメタゾン／CRH負荷テストを用いて検討した。その結果、この遺伝子多型は、年齢依存的にストレス応答に影響することを見出した。すなわち、高齢群(>50歳)と若年群(≦50歳)とに分けると、高齢群では、アリルTをもつ者は、もたない者と比較して、HPA系のコルチゾ-ル反応が低下していた。さらに、末梢血中のグルココルチコイド受容体(GR)の遺伝子発現(mRNA)が上昇しており、FKBP5の発現は低下していた。若年群では、このような関連は認められなかった。以上から、FKBP5の遺伝子多型rs1360780のTアレルは、年齢依存的にGRやFKBP5の発現、HPA系のコルチゾール反応に影響を与え、それによってPTSD発症リスクを高める可能性が示唆される。