Abstract:

Myotonic dystrophy type 1 (DM1) is a genetic disorder in which multiple genes are aberrantly spliced. Sarco/endoplasmic reticulum Ca(2+)-ATPase 1 (SERCA1) is one of these genes, and it encodes a P-type ATPase. SERCA1 transports Ca(2+) from the cytosol to the lumen, and is involved in muscular relaxation. It has two splice variants (SERCA1a and SERCA1b) that differ in the last eight amino acids, and the contribution of these variants to DM1 pathology is unclear. Here, we show that SERCA1b protein is highly expressed in DM1 muscle tissue, mainly localised at fast twitch fibres. Additionally, when SERCA1a and SERCA1b were overexpressed in cells, we found that the ATPase and Ca(2+) uptake activity of SERCA1a was almost double that of SERCA1b. Although the affinity for both ATP and Ca(2+) was similar between the two variants, SERCA1b was more sensitive to the inner microsomal environment. Thus, we hypothesise that aberrant expression of SERCA1b in DM1 patients is the cause of abnormal intracellular Ca(2+) homeostasis.

日本語要旨:

遺伝性疾患である、筋緊張性ジストロフィー(DM1)はこれまで多くの原因遺伝子が報告されておりSERCA1もその一つである。SERCA1はP-ATPaseの一つでCa2+を細胞質から内腔へ輸送することにより筋肉の弛緩に関与している。SERCA1はSERCA1aとSERCA1bの2つのバリアントがあり、これらの違いがどのように疾患に関与しているか、まだ分かっていない。今回の実験でSERCA1ｂはDM1の筋肉に強く発現していた。また二つのバリアントを強く発現させた細胞では、SERCA1aの方がATPaseとCa2+の取り込み活性がほぼSERCA1bの2倍であった。SERCA1a、SERCA1bの2つとも、親和性は同じようであるが、ミクロソーム環境に置いては、SERCA1bの方がより鋭敏に反応していた。これらのことからSERCA1bの異常発現がDM1のCa2+イオンの恒常性に異常をきたしていると仮定された。