Am J Hum Genet. 2016 May 5;98(5):1020-1029. doi: 10.1016/j.ajhg.2016.03.013.

Mutations in DNMT3B Modify Epigenetic Repression of the D4Z4 Repeat and the Penetrance of Facioscapulohumeral Dystrophy.


Facioscapulohumeral dystrophy (FSHD) is associated with somatic chromatin relaxation of the D4Z4 repeat array and derepression of the D4Z4-encoded DUX4 retrogene coding for a germline transcription factor. Somatic DUX4 derepression is caused either by a 1-10 unit repeat-array contraction (FSHD1) or by mutations in SMCHD1, which encodes a chromatin repressor that binds to D4Z4 (FSHD2). Here, we show that heterozygous mutations in DNA methyltransferase 3B (DNMT3B) are a likely cause of D4Z4 derepression associated with low levels of DUX4 expression from the D4Z4 repeat and increased penetrance of FSHD. Recessive mutations in DNMT3B were previously shown to cause immunodeficiency, centromeric instability, and facial anomalies (ICF) syndrome. This study suggests that transcription of DUX4 in somatic cells is modified by variations in its epigenetic state and provides a basis for understanding the reduced penetrance of FSHD within families.


FSHD(顔面肩甲上腕型ジストロフィー)発症には、D4Z4塩基配列のリピート数と、D4Z4内にコードされているDUX4という遺伝子発現抑制因子が深く関わっている。リピート配列が1〜10個に減少すること(FSHD1)、または、SMCHD1遺伝子変異によって体細胞上のDUX4に結合し遺伝子発現抑制効果が減弱すること(FSHD2)が原因と考えられている。 本論文では、DNMT3B(DNAメチルトラスフェラーゼ3B)のヘテロ接合変異では、D4Z4リピート数を減少させ、DUX4の抑制効果の減弱に影響し、FSHDの浸透率を高めることに関与していることを示した。また、DUX4の転写は、エピジェネティックな要素によって修飾されていることが示唆された。

PMID:  27153398