Abstract:

GNE myopathy is a rare distal myopathy, caused by mutations in the GNE gene, affecting sialic acid synthesis. Clinical presentation varies from asymptomatic early stage patients to severely debilitating forms. This first report describes clinical presentations and severity of the disease, using data of 150 patients collected via the on-line, patient-reported registry component of the GNE Myopathy Disease Monitoring Program (GNEM-DMP). Disease progression was prospectively analysed, over a 2-year period, using the GNE myopathy functional activity scale (GNEM-FAS). The average annual rates of decline in function were estimated at -9.6% and -3.2% in ambulant and non-ambulant patients respectively. 4.3% of participants became non-ambulant within one year. The mean time from onset to required use of a wheelchair was 11.9 years. Mean delay of genetic diagnosis from symptom onset was 5.2 years. Mutation specific analysis demonstrated genotype-phenotype relationships; i.e. p.Ala662Val may be associated with a more severe phenotype, compared to p.Val727Met. Patients with compound heterozygous mutation in epimerase and kinase domain appeared to have a more severe phenotype compared to patients with both mutations located within one domain. Acknowledging the limitations of the study, these findings suggest that the severity of the GNE mutations affects disease severity. The GNEM-DMP is a useful data collection tool, prospectively measuring the progression of GNE myopathy, which could play an important role in translational and clinical research and further understanding of genotype-phenotype correlations.

日本語要旨:

GNEミオパチーはシアル酸合成経路に支障を来すGNE遺伝子変異により引き起こされる稀少疾患である。臨床症状は、症状のない初期症状患者から、激しく衰弱している症例まで幅広い。本稿では、GNEミオパチー国際登録(GNEMDMP)に登録されている症例の内の150症例に基づき、臨床像と疾患重症度をまとめた。重症度の変化は、GNE myopathy functional activity scale (GNEM-FAS)を用いて2年間を見通し解析した。歩行可能な患者とそうでない患者の1年間での機能低下の割合は、それぞれ9.6%と3.2%と推定され、1年以内に4.3%が歩行不可能となった。発症から車いすが必要になるまでの期間の平均は11.9年であった。発症から、遺伝子診断までには平均で5.2年を要した。変異特異的な遺伝子型と表現型相関解析では、p.Ala662Val変異はp.Val727Met変異と比較し重症例が多かった。エピメラーゼドメインとキナーゼドメインにコンパウンドヘテロ接合性変異を持つ患者は、これらのドメインにホモ接合性変異を持つ患者よりも重症であった。この研究の制限はあるものの、GNEM-DMPによる症状の進行を記録する前向きな研究は、創薬・臨床研究の面で極めて重要であり、さらなる遺伝型-表現型の関 連性を明らかにするために有用である。